En 2001, Hellboy a quitté le BPRD, laissant Abe Sapien, Liz Sherman et les autres agents très spéciaux du BPRD défendre le monde face à la menace croissante des grenouilles. Alors qu'Abe plonge plus profondément dans ses origines, Liz et le BPRD se battent contre deux de leurs plus grands méchant...